Иммунокомплексная болезнь, характеризующаяся у детей быстрой генерализацией патологического процесса, тяжелыми висцеральными проявлениями, яркими периферическими синдромами, гипериммунными кризами - системная красная волчанка (lupus erythematosus disseminatus) у детей морфологической основой заболевания является универсальный капиллярит с характерной ядерной патологией и отложением иммунных комплексов в очагах повреждения тканей.
Причины системной красной волчанки
Системная красная волчанка – это заболевание, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящих к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и развитию иммунокомплексного воспаления.
Распространённость СКВ составляет в различных регионах 4-250:100 000 населения. У 17-25% больных заболевание дебютирует в течение первых двух десятилетий жизни, т.е. в детском или подростковом возрасте. По данным J.A. Mills (1994), частота СКВ у детей до 15 лет составляет 1:100 000. В возрасте до 15 лет девочки болеют СКВ в 4,5 раз чаще мальчиков. Пик заболеваемости приходится на возраст 12-14 лет.
Причины возникновения системной красной волчанки
Системная красная волчанка у детей - это заболевание с многофакторным типом наследования, предрасположенность к которому формируется с участием как генетических, так и средовых факторов.
О роли наследственности свидетельствуют следующие факты:
- Распространённость СКВ выше среди родственников больных.
- Частое выявление у здоровых родственников первой степени родства больных СКВ антинуклеарных и лимфоцитотоксических AT, гипергаммаглобулинемии, ложноположительной реакции фон Вассермана и др.
- Значительно более высокий показатель конкордантности по СКВ (частота поражения обоих партнеров близнецовой пары) монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.
- Ассоциация заболевания с носительством определённых гаплотипов HLA класса II (в частности, DR2, DR3, DQwl и DQw2).
- Связь с генетически обусловленным дефицитом компонентов комплемента (Clq, С2, С4).
- Полиморфизм генов некоторых цитокинов (ФНОа, ИЛ1, ИЛ 10).
Существуют косвенные данные о возможной роли вирусной инфекции в качестве пускового фактора. Среди факторов внешней среды первостепенное значение имеет инсоляция, провоцирующая начало и последующие обострения СКВ. УФО стимулирует апоптоз клеток кожи, что приводит к экспрессии внутриклеточных Аг на их мембране, индуцируя развитие аутоиммунного процесса. Не подлежит сомнению большое значение гормональных факторов. Отмечено, что эстрогены способствуют иммунологической гиперреактивности за счёт поликлональной активации В клеток и повышения синтеза AT, a андрогены в целом оказывают супрессивное действие на иммунитет.
Этиология. Причина заболевания детей системной красной волчанкой до настоящего времени остается невыясненной. В последние годы дискутируется вопрос о роли вирусной инфекции в развитии СКВ. Определенная роль отводится некоторым лекарственным препаратам: антибиотикам, сульфаниламидам, противосудорожным и гипотензивным средствам (гидралазин), а также вакцинам, гамма-глобулину. Как правило, роль пускового механизма они приобретают у лиц, имеющих индивидуальную повышенную чувствительность к различным экзогенным факторам. Толчком, но не истинной причиной заболевания могут явиться и такие воздействия внешней среды, как длительная инсоляция, переохлаждение, психическая или физическая травма и т. д. Необходимо помнить, что все перечисленные моменты приобретают особую значимость в период пубертатного развития ребенка, когда имеют место большие гормональные сдвиги и физиологическая аллергизация организма.
Современные исследования установили и своеобразные конституциально-семейные особенности реактивности организма, способствующие развитию СКВ. Косвенным свидетельством наследственной предрасположенности к заболеванию являются случаи "семейной" волчанки, развитие СКВ у однояйцевых близнецов, а также повышенная частота ревматизма, ревматоидного артрита и других форм диффузных болезней соединительной ткани среди родственников пробандов.
Патогенез. В настоящее время общепризнанной является иммунологическая теория развития СКВ, согласно которой активация и прогрессирование заболевания обусловлены образованием иммунных комплексов, включающих аутоантитела, способные взаимодействовать с ядром клетки (антинуклеарный фактор - АНФ) или отдельными его компонентами. Особая патогенетическая роль приписывается аутоантителам к дезоксирибонуклеиновым кислотам (ДНК) ядер собственных клеток макроорганизма. Сама по себе ДНК является слабым антигеном, но ее способность стимулировать выработку антител усиливается в связи с внедрением вируса в клетку. Взаимодействие ДНК антител с ядром клетки приводит последнюю к гибели и выходу в кровоток ядерного детрита. Осколки ядер, обнаруженные в тканях, представляют собой так называемые гематоксилиновые тельца - патогномоничный признак СКВ. Аморфная ядерная субстанция подвергается фагоцитозу, который проходит стадию розетки: вокруг ядерного детрита скапливаются лейкоциты, затем один из лейкоцитов фагоцитирует детрит и превращается в волчаночную клетку.
Об интенсивности формирования иммунных комплексов косвенно судят по содержанию сывороточного комплемента или его компонентов, полагая, что падение уровня последних отражает утилизацию комплемента в реакциях антиген - антитело. Низкий уровень комплемента наряду с повышенным титром антител к ДНК или АНФ является свидетельством активности СКВ.
Образование иммунных комплексов, состоящих преимущественно из иммуноглобулинов G, реже М, а также ДНК-антигена и комплемента, происходит в кровотоке. Осаждение иммунных комплексов на базальной мембране сосудов микроциркуляторного русла различных органов и систем приводит к иммунному воспалению в них.
Кроме того, сопутствующий, как правило, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови способствует ишемии тканей и геморрагиям в органах благодаря отложениям фибрина и микротромб ированию капилляров, артериол и венул. Этот синдром всегда является вторичным по отношению к иммунопатологическому процессу и по своему модифицирует клиническую картину заболевания.
Наряду с особенностями гуморального иммунитета определенная роль в патогенезе СКВ отводится гиперчувствительности замедленного типа. Она выявляется высокой сенсибилизацией лимфоцитов к ДНК, а также с помощью других тестов. Одновременно наблюдается селективная депрессия клеточного иммунитета. Число Т-лимфоцитов-супрессоров в периферической крови снижено, что предопределяет избыточную продукцию антител В-лимфоцитами.
Несмотря на успешное развитие иммунологической теории, сегодня еще нельзя ответить на вопрос, что же является началом и первопричиной в сложной патогенетической цепи развития СКВ. По всей видимости вирусы, а возможно, и другие повреждающие агенты (инсоляция, лекарства, вакцины и т. д.) и стрессовые ситуации, а также физиологическая перестройка организма в пубертатном периоде способны вызвать у определенной группы людей необычный иммунологический ответ. Поэтому все своеобразие иммунопатологических процессов, развивающихся при СКВ, включая гиперчувствительность замедленного и немедленного типа, следует рассматривать прежде всего в свете особенностей ответной реакции макроорганизма. В связи с этим в настоящее время изучается патогенетическая роль врожденных и приобретенных нарушений энзимных процессов и типов ацетилирования. Интенсивно разрабатывается гипотеза молекулярной мимикрии, исследуются и другие аспекты предрасположенности к заболеванию.
Патоморфология. Системная красная волчанка у детей характеризуется следующими морфологическими феноменами: формирование богатого ядерным детритом и нуклеопротеидами фибриноида, ядерная патология (кариолизис, кариопикноз и кариорексис), образование гематоксилиновых телец и волчаночных клеток (LE клеток). Гематоксилиновые тельца образуются в результате деструкции клеточных ядер и имеют вид овальных слабо базофильных образований, содержащих нуклеопротеиды и иммунные комплексы. LE клетки представляют собой полиморфноядерные нейтрофилы (реже - эозинофилы или базофилы) с фагоцитированным ядром другой клетки или отдельными его фрагментами, опсонизированными антинуклеарными AT.
Наиболее характерные для СКВ морфологические изменения развиваются в коже и некоторых внутренних органах:
В области видимых кожных изменений и в участках неизменённой кожи обнаруживают патогномоничный для СКВ признак - пятнистые или сплошные линейные отложения Ig (IgG или IgM) и иммунных комплексов с компонентом комплемента СЗ по ходу базальной мембраны эпидермиса.
Изменения в почках при СКВ представлены различными вариантами иммунокомплексного гломерулонефрита. Специфичным для СКВ считают обнаружение в цитоплазме клеток клубочков и эпителии канальцев вирусоподобных включений, содержащих рибонуклеопротеиды, сходные с нуклеопротеидами миксо и парамиксовирусов, а также феномена "проволочной петли", возникающего в результате массивного субэндотелиального отложения иммунных комплексов, компонентов комплемента и Ig по ходу базальной мембраны капилляров клубочков, что приводит к её утолщению и гомогенизации.
Диагностически значим феномен "луковичной шелухи", представляющий собой пери васкулярный склероз центральных и кисточковых артерий селезёнки с концентрическими наслоениями коллагеновых волокон.
У всех пациентов выявляют признаки поражения вилочковой железы: интерстициальный тимит, увеличение внутридольковых периваскулярных пространств и атрофия собственно паренхимы железы. Патогномоничный для СКВ признак - обнаружение характерного периваскулярного склероза междольковых артерий вилочковой железы, аналогичного "луковичному" периартериальному склерозу селезёнки.
Симптомы системной красной волчанки
Формы системной красной волчанки
Системная красная волчанка (СКВ) вышла за рамки редкой, казуистической патологии, но встречается в детском возрасте все же значительно реже, чем острый ревматизм и ревматоидный артрит.
Наряду с системной выделяют также дискоидную и диссеминированную формы красной волчанки соответственно с единичными или множественными эритематозными очагами на коже без признаков поражения других органов и систем, без резких иммунологических сдвигов и волчаночных клеток. Диссеминированная красная волчанка (ДКВ) занимает как бы промежуточное место между дискоидной и системной, поэтому те случаи ее, которые протекают с наличием волчаночных клеток, могут быть отнесены к системной красной волчанке. Однако все указанные формы следует рассматривать как проявление одной и той же болезни, а возможность перехода дискоидной или диссеминированной в системную волчанку зависит, по-видимому, от степени сенсибилизации организма, силы его защитных реакций и способности локализовать процесс.
Системная красная волчанка у детей поражает преимущественно девочек, как и вообще лиц женского пола; мальчики и мужчины составляют лишь 5-10% от общего числа больных. Самым уязвимым считается возраст максимальной физиологической активности, включая и пубертатный период. Тем не менее системная красная волчанка встречается иногда среди детей первых месяцев и первых лет жизни. Подъем заболеваемости среди детей начинается с 9-летнего возраста, пик ее приходится на 12-14 лет.
Патологический процесс характеризуется неуклонным прогрессированием с возможными, иногда довольно длительными, многолетними ремиссиями, наступающими под влиянием лечения или спонтанно. В остром периоде всегда имеет место лихорадка неправильного типа, иногда принимающая гектический характер с ознобами и профузным потом. Характерны дистрофия, доходящая нередко до кахексии, значительные изменения крови и признаки поражения различных органов и систем. Последние могут проявляться без определенной последовательности, независимо один от другого, в разные сроки от начала заболевания и в любых сочетаниях.
Примерно 2/3 больных имеют типичное поражение кожи, проявляющееся экссудативной эритемой с отеком, инфильтрацией с гиперкератозом, нередко со склонностью к образованию пузырьков и некротических язв, оставляющих после себя атрофические поверхностные рубчики или гнездную пигментацию. Очень характерно сочетание острых экссудативных и хронических дискоидных изменений в виде ограниченных пятен розово-красного цвета с беловато-серыми чешуйками и истончением кожи, которое начинается с центра и постепенно захватывает весь очаг.
Локализация волчаночного дерматита может быть самой разнообразной, но излюбленным местом являются открытые участки кожи: лицо, руки, грудь. Эритема на лице своими очертаниями напоминает бабочку, тело которой расположено на носу, а крылья - на щеках. Она может быстро исчезать, появляться не полностью, отдельными частями. Обращает внимание повышенная светочувствительность кожи у больных волчанкой. Инсоляция является одним из наиболее частых факторов, провоцирующих обострение патологического процесса.
На коже больных системной красной волчанкой могут быть и неспецифические аллергические проявления, такие, как яркая мраморность, крапивница или кореподобная сыпь. Сосудистые нарушения, синдром ДВС и тромбоцитопения могут привести к появлению геморрагической сыпи, развитию капилляритов с микронекрозами на подушечках пальцев рук и на ладонях; общая дистрофия приводит к сухости и нарушению пигментации.
Наряду с кожей поражаются и ее придатки. Волосы усиленно выпадают, что часто заканчивается гнездной плешивостью и даже полным облысением. Ногти становятся дистрофичными, ломкими, появляется поперечная исчерченность. В процесс вовлекаются слизистые оболочки губ, рта, верхних дыхательных путей и половых органов.
Одним из первых и наиболее частых клинических признаков болезни является суставной синдром в виде артралгии летучего характера, острого или подострого артрита и периартрита с легкими, подчас преходящими, экссудативными явлениями. Поражаются как мелкие, так и крупные суставы. Волчаночный артрит не носит прогрессирующего характера.
Как протекает системная красная волчанка у детей?
Деформация суставов за счет периартйкулярных изменений развивается в исключительно редких случаях даже при многолетнем течении болезни. Рентгенограммы обычно отражают сохранные суставные хрящи, остеопороз той или иной степени.
Нередко наблюдаются миалгии и миозиты. Последние сопровождаются снижением мышечного тонуса, общей мышечной слабостью, вплоть до полной обездвиженности, атрофией, мигрирующими локальными уплотнениями и болевой реакцией мышц. В основе их лежат лимфоидные инфильтраты межмышечной ткани и фибриноидный некроз стенок артерий, сопровождающиеся интерстициальным отеком. Следует помнить, что слабость и атрофия мышц иногда развиваются и за счет общей дистрофии и интоксикации.
Поражение серозных оболочек встречается настолько часто, что наряду с артритом и дерматитом серозит составляет так называемую малую триаду, весьма характерную для СКВ. Особенно часто в клинике распознаются плеврит и перикардит, но по аутопсическим данным каждый из них редко бывает изолированным и почти всегда сочетается с перитонитом, перигепатитом или периспленитом. Волчаночному серозиту свойственна эфемерность; в редких случаях он протекает тяжело с большим скоплением жидкости в полостях.
Из висцеральных проявлений СКВ наиболее частым является кардит. Поражаться могут все три оболочки сердца, но у детей и подростков доминируют явления миокардита. При диффузном миокардите наблюдаются расширение границ и приглушение тонов сердца, появляется умеренно выраженный систолический шум, иногда нарушается ритм сердечных сокращений. Резко выраженный коронарит сопровождается болями в области сердца. На ЭКГ почти постоянно выявляются признаки нарушения восстановительных процессов миокарда (снижение, сглаженность, деформация и инверсия зубца Г, реже -смещение интервала ST). Возможно нарушение внутрижелудочковой, а также внутри-предсердной проводимости.
Рентгенологически при диффузном миокардите можно отметить увеличение размеров сердца, сглаженность сердечных дуг, снижение сократительной способности миокарда. Острая сердечная недостаточность развивается редко. Помимо миокардита, нередко имеет место дистрофия миокарда.
Волчаночный эндокардит почти всегда сочетается с миокардитом; прижизненная его диагностика трудна. В отличие от септического и ревматического он обозначается как атипичный абактериальный эндокардит Либмана - Сакса (по имени исследователей, впервые описавших его особенности). Ему присуща пристеночная локализация, хотя одновременно встречается и вовлеченность в процесс клапанов. Чаще всего поражается митральный клапан изолированно или в сочетании с трехстворчатым и аортальным. Эндокардит не всегда имеет четкое отражение в клинике и может быть лишь морфологической находкой, особенно при умеренных склеротических изменениях клапанов или пристеночной локализации процесса. В отдельных случаях при аускультации и на ФКГ обнаруживается отчетливый систолический шум органического характера или имеется сочетание "мышечного" систолического шума с четким диастолическим. В современных условиях волчаночный кардит в значительной части наблюдений полностью излечивается и редко приводит к формированию органического порока с гемодина-мическими нарушениями.
Поражение легких в клинике распознается реже, чем поражение плевры, и характеризуется у большинства больных скудными физикальными данными. Однако на аутопсии оно обнаруживается во всех случаях. Нередко волнообразно текущий волчаночный пневмонит с утолщением и фокальным фибриноидным некрозом альвеолярных перегородок, интраальвеолярным и интерстициальным отеками, явлениями пневмосклероза может привести к дыхательной недостаточности. Скудности клинических данных противопоставлена отчетливая выраженность рентгенологических изменений. Чаще всего наблюдается двусторонняя стойкая деформация сосудисто-интерстициаль-ного рисунка на всем протяжении легочных полей, выявляемая иногда даже в период клинической ремиссии. При обострениях появляются множественные очаговоподобные тени средней плотности с неровными контурами, местами сливающиеся между собой, но редко сопровождающиеся реакцией со стороны корней легких. Рентгенологической находкой могут быть крупные инфильтраты и дисковидные ателектазы в легочной ткани, протекающие немо, без эозинофилии, с быстрой динамикой и не приводящие к распаду ткани. Рентгенологическая картина часто дополняется признаками поражения плевры и высоким стоянием диафрагмы вследствие диафрагматита, плевродиафрагмальных спаек и сращений, снижения тонуса мышц кишечника и диафрагмы и т. д.
Волчаночный пневмонит в момент обострения не всегда легко отличить от вторичной банальной пневмонии, на которую указывают лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, данные рентгенографии и эффект от применения антибиотиков.
Волчаночный нефрит занимает особое место среди прочих висцеритов при СКВ, проявляя относительную устойчивость к лечению и нередко определяя исход заболевания в целом. Чем острее протекает СКВ, тем чаще поражаются почки. В среднем люпус-нефрит имеет место у 2/3 больных. Признаки его могут появиться в любой срок болезни, но преимущественно в первые месяцы и обязательно в активный ее период. В клинике он может проявлять себя по-разному:
- в виде так называемого латентного нефрита с минимальным мочевым синдромом, без отеков, артериальной гипертензии и функциональных нарушений;
- как выраженный (манифестный) нефрит без нефротического синдрома, но со значительными изменениями в моче, сдвигами функциональных показателей и экстраренальными проявлениями;
- как нефрит нефротической формы с выраженным мочевым синдромом, отеками, гипертензией, гиперхолестеринемией.
У большинства больных (исключая лиц с минимальным поражением почек) в активном периоде нефрита имеются артериальная гипертензия и гиперазотемия. Функциональные исследования свидетельствуют о том, что наряду с падением клубочковой фильтрации имеются нарушения функций канальцевого отдела нефрона и снижение эффективного почечного плазмотока.
Мочевой синдром, наблюдающийся при всех вариантах, включает протеинурию, выраженность которой соответствует клинической форме нефрита, а также эритроцит- и лейкоцитурию. Патология мочевого осадка неспецифична.
При морфологическом исследовании обнаруживаются как специфические признаки волчаночного нефрита (утолщение базальных мембран - "проволочные петли", ядерная патология в виде гематоксилиновых телец и кариорексиса, фибриноидные изменения, гиалиновые тромбы в просветах капилляров клубочков), так и изменения по типу мембранозного или мезангиального гломерулонефрита. Исследование нефробиоптатов методами гистохимии и электронной микроскопии помогает распознать моносиндромные варианты СКВ, протекающие как изолированный почечный процесс (нефритическая "маска" СКВ).
Течение волчаночного нефрита у детей и подростков обычно хроническое с периодами обострений и склонностью к прогрессированию, вплоть до развития почечной недостаточности. Примерно у 10% больных отмечается быстро прогрессирующее течение нефрита с летальным исходом от уремии в короткий срок. У 1/3 больных нефрит имеет течение, осложненное эклампсией или острой почечной недостаточностью. Развитие вторично сморщенной почки с явлениями азотемической уремии наблюдается редко, так как летальный исход наступает на более ранних этапах. В последние годы при своевременно начатом и интенсивно проводимом лечении все чаще удается снизить активность нефрита, придать ему характер хронического процесса с длительными периодами минимальной активности (латентное течение) или полной клинико-лабораторной ремиссии.
Вовлечение в патологический процесс нервной системы диагностируется более чем у половины детей с СКВ; органическое поражение ЦНС называется нейролюпусом. При этом в коре и в подкорковой области развиваются рассеянные очажки размягчения вещества мозга, обусловленные тромбоваскулитом мелких сосудов. При этом нередко больные жалуются на головную боль, чувство тяжести в голове, головокружения, нарушения сна. Изолированное поражение периферических нервов дает болевой синдром и парестезии. При объективном обследовании выявляется разнообразная очаговая или рассеянная неврологическая симптоматика в виде полиневрита, радикулита, миелорадикулоневрита, миелита, энцефалита, энцефало-миелорадикулоневрита и т. д.
При тяжелом диффузном поражении нервной системы с развитием геморрагии, острого отека мозга или серозного лептоменингита наблюдаются энцефалитический или менингоэнцефалитический синдром, нарушения психики, развиваются парезы и параличи, афазия, амнезия, могут быть потеря сознания, коматозное или сопорозное состояние с серьезной угрозой для жизни. Проявлением волчаночного цереброваскулита может быть эпилепсия или хорея.
В результате органического поражения ЦНС у больных могут развиться тяжелые трофические нарушения кожи, подкожной клетчатки, обычно расположенные симметрично, склонные к быстрому прогрессированию и формированию обширных и глубоких некрозов, трудно поддающихся лечению. Присоединение вторичной инфекции легко приводит к развитию сепсиса.
Необходимо подчеркнуть, что нейролюпус наряду с волчаночным нефритом представляет собой один из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных синдромов СКВ, торпидный к кортикостероидным препаратам.
Довольно часто встречаются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Иногда абдоминальный синдром с клинической картиной острого живота может стать ведущим признаком СКВ. Эти так называемые желудочно-кишечные кризы имитируют любое заболевание брюшной полости, например аппендицит, холецистит, перитонит, кишечную непроходимость, язвенный колит, дизентерию и другую кишечную инфекцию.
В основе абдоминального синдрома при СКВ чаще всего лежит распространенный диффузный или очаговый васкулит органов брюшной полости с возможным тромбозом мелких сосудов, приводящий к поражению стенок кишок - геморрагиям, иногда даже к инфарктам и некрозам с последующей перфорацией и развитием кишечного кровотечения или фиброзно-гнойного перитонита. Возможен симптомокомплекс злокачественно текущей болезни Крона (терминального илеита). Боли в животе могут быть также обусловлены перигепатитом, периспленитом, панкреатитом.
Патология печени с развитием собственно волчаночных воспалительно-дистрофических изменений (люпус-гепатит) наблюдается сравнительно редко. В большинстве случаев гепатомегалия отражает вовлеченность печени как органа ретикулоэндотелия в иммунопатологический процесс. Жалобы могут быть обусловлены перерастяжением капсулы при значительном увеличении органа, дискинезией желчных путей или наличием перигепатита. Отсутствие функциональных нарушений и быстрая обратная динамика в ответ на кортикостероидную терапию говорят о преимущественно реактивном характере гепатомегалии.
Поражение органов кроветворения и изменения в периферической крови наблюдаются у всех больных. Наиболее характерным признаком СКВ считается лейкопения с нейтрофильным сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. В активном периоде болезни число лейкоцитов снижается до 4- 109 - 3 - 109/л, возможна и более резкая лейкопения. Иногда она сменяется лейкоцитозом, что отражает влияние кортикостероиднои терапии или присоединение банальной инфекции. Может развиться аутоиммунная гемолитическая анемия с падением числа эритроцитов до 1 - 1012 - 2 - 1012/л, имеющая серьезное прогностическое значение.
Наряду с лейкопенией и анемией нередко наблюдается тромбоцитопения. Она мало отличается по клинической картине от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, так как также имеет аутоиммунное происхождение. В то же время падение числа тромбоцитов нередко отражает процесс внутрисосудистого свертывания крови. Даже при значительной лейкопении костный мозг остается нормобластичным. Обращает внимание его плазматизация с соответствующим повышением количества плазматических клеток в периферической крови.
Как правило, активный период СКВ характеризуется повышенной СОЭ, достигающей 50 - 70 - 90 мм/ч. С улучшением состояния, а также под влиянием лечения СОЭ заметно снижается, в период ремиссии - нормализуется, хотя у многих больных сохраняется в пределах 16 - 25 мм/ч. Присущими волчанке признаками считаются гиперпротеинемия и диспротеинемия. В период максимальной активности уровень белка сыворотки крови достигает 90 - ПО г/л за счет увеличения грубо дисперсных фракций: фибриногена, гамма-глобулина, содержание которого в 2 раза превышает возрастную норму, достигая 30-40 отн%. Кроме того, наблюдаются гипоальбуминемия, повышение oti-глобулинов и особенно а2-глобулинов.
Диспротеинемия и значительное увеличение грубодисперсных белков являются причиной выпадения положительных осадочных реакций и ряда серологических проб (реакция Видаля, Пауля -Буннеля, Вассермана и др.). Наряду с этим в активном периоде СКВ обнаруживаются С-реактивный белок, повышение дифениламиновой реакции, уровня серомукоида и др. Ни одна из них не является специфической для СКВ, но, определяемая в динамике, может быть пригодна для определения степени активности болезни и подбора соответствующей терапии.
В период ремиссии больные не предъявляют жалоб, ведут активный образ жизни и при осмотре редко обнаруживаются какие-либо признаки СКВ. Иногда можно отметить изменения крови, свидетельствующие о сохраняющейся напряженности иммуногенеза (повышенный уровень гамма-глобулина и иммуноглобулинов, наличие антинуклеарного фактора и антител к ДНК, а также снижение содержания комплемента в сыворотке крови, диспротеинемия и др.).
Течение системной красной волчанки
В зависимости от начальных проявлений выделяют острое, подострое и хроническое течение заболевания и по аналогии с ревматизмом - высокую, умеренную или низкую его активность. У подавляющего большинства детей СКВ протекает остро и более злокачественно, чем у взрослых, с бурными аллергическими реакциями, высокой лихорадкой неправильного типа, рано наступающими тяжелыми воспалительно-дистрофическими изменениями внутренних органов и заканчивается иногда летальным исходом в первые месяцы от начала заболевания.
Смерть в таких случаях чаще всего наступает при явлениях сердечно-легочной или почечной недостаточности на фоне интоксикации и глубоких нарушений гомеостаза, гемокоагуляции, водно-электролитного баланса, а также присоединения вторичной инфекции. Хроническое течение СКВ с длительным многолетним предсистемным периодом у детей наблюдается редко. Обычно в ближайшие месяцы, реже - в конце первого года или на втором году наступает генерализация патологического процесса.
Однако следует помнить, что часто острая вначале и даже бурно развивающаяся СКВ в дальнейшем приобретает хроническое течение с периодами длительных ремиссий. При этом общее развитие и рост детей происходят относительно удовлетворительно. В то же время острым злокачественным течением с развитием волчаночного криза может закончиться и хронически текущий волчаночный процесс.
Клиническая картина системной красной волчанки
Клиническая картина СКВ чрезвычайно многообразна. В острый период у больных отмечают лихорадку неправильного типа, слабость, недомогание, похудание, алопецию (очаговое или гнёздное выпадение волос), признаки поражения различных органов и систем, сопровождающиеся изменениями в крови.
Кожа и слизистые оболочки
Наиболее характерное клиническое проявление СКВ - эритематозные высыпания на лице (преимущественно в области скуловых дуг и переносицы) в форме "бабочки". Эритема представлена гиперемией кожи с чёткими границами, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией. Кроме того, эритематозные элементы могут располагаться на коже верхней трети груди и спины - в области декольте, над локтевыми и коленными суставами. В некоторых случаях кожные высыпания у больных могут быть представлены дискоидными эритематозными очагами.
Больным СКВ свойственна фотосенсибилизация (повышенная чувствительность к УФО): после длительного пребывания на солнце ухудшается общее состояние, появляются высыпания на коже или усиливается их яркость. В острый период СКВ на коже ладоней и подошвенной поверхности стоп у большинства больных можно увидеть признаки капиллярита - отёчные эритематозные высыпания с телеангиэктазиями, а иногда и с ишемическими некрозами кончиков пальцев. Для подострой кожной волчанки (субтип СКВ) характерны папулосквамозные и кольцевидные высыпания с гипопигментацией и телеангиэктазиями в центре. Типичный признак СКВ - люпусхейлит (изменения красной каймы губ). При осмотре полости рта у больных нередко выявляют афтозный стоматит (эрозивные или язвенные очаги с кератотическим ободком и интенсивной эритемой).
Суставы и мышцы
Как и другим ревматическим заболеваниям, СКВ свойственен суставной синдром, отличающийся мигрирующим характером течения и быстрым исчезновением после начала лечения глюкокортикоидами. Развиваются артралгии или артриты без нарушения функций, выраженных деформаций и изменений на рентгенограммах. Характерно множественное и преимущественно симметричное поражение проксимальных межфаланговых и пястнофаланговых суставов II-V пальцев кистей, а также локтевых, коленных и голеностопных суставов. У детей значительно реже, чем у взрослых, развиваются асептические некрозы костей с костнохрящевой секвестрацией и вторичным остеосклерозом. Наиболее часто они локализуются в эпифизах головок бедренных костей.
У каждого второго ребёнка, больного СКВ, отмечают миалгии или полимиозит. В острый период возможно снижение мышечной силы, быстро исчезающее на фоне лечения.
Серозные оболочки
При СКВ у детей часто наблюдают полисерозит: плеврит, перикардит, реже - асептический перитонит, перигепатит, периспленит. Значительное скопление экссудата в полостях бывает редко. Обычно при УЗИ обнаруживают утолщение плевры и/или перикарда, плевроперикардиальные спайки.
Внутренние органы
При СКВ у детей наиболее часто поражается сердце. Чаще всего развивается миокардит, проявляющийся расширением границ сердца, систолическим шумом "мышечного характера", нарушениями сердечного ритма и проводимости, снижением сократительной способности миокарда. Реже обнаруживают вовлечение в процесс пристеночного и клапанного эндокарда (преимущественно митрального клапана, иногда клапанов аорты или трёхстворчатого). Обычно это вальвулит или уплотнение створок клапанов, однако в отличие от ревматизма пороки сердца при СКВ формируются крайне редко. Диагностическое значение имеет обнаружение абактериального бородавчатого эндокардита Либмана-Сакса. Он представлен тромботическими бородавчатыми наложениями в участках изъязвлений эндокарда, мелкими перфорациями створок клапанов и разрывами хорд.
Поражение лёгких - пневмонит - выявляют у детей достаточно часто. Пневмонит включает поражение сосудов лёгких (васкулит и/или склероз) и интерстициальной ткани (интерстициальная пневмония или пневмофиброз). При высокой активности СКВ он может проявляться симптомокомплексом, характерным для острой пневмонии. При этом рентгенологически выявляют очаговоподобные тени с неровными контурами, иногда - дисковидные ателектазы. У большинства больных (при отсутствии жалоб) обнаруживают усиление и нечёткость интерстициального рисунка лёгких, расширение просвета сосудов, высокое стояние диафрагмы.
Волчаночный нефрит наблюдают у 70% больных. Характер почечного процесса во многом определяет прогноз заболевания в целом. Согласно классификации ВОЗ (1982), выделяют шесть типов поражения почек при СКВ.
Клинически выделяют следующие формы нефрита:
Наиболее тяжёлый вариант поражения почек - быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, характеризующийся быстрым и неуклонным ухудшением функций почек, наличием нефротического синдрома и выраженной (иногда злокачественной) артериальной гипертензии.
Патология органов ЖКТ включает поражение слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда с образованием эрозий или язв. Патология кишечника может быть связана с поражением сосудов брыжейки (васкулит и/или тромбоз), приводящим к возникновению геморрагии, инфарктов, некрозов с возможной последующей перфорацией и развитием кишечного кровотечения или фибринозногнойного перитонита. В отдельных случаях развивается терминальный илеит, клинически проявляющийся симптомокомплексом болезни Крона.
Поражение нервной системы возникает у каждого второго ребёнка, больного СКВ. В патологический процесс могут вовлекаться любые её отделы. Клинические проявления чрезвычайно многообразны. Характерны появление психических расстройств, рецидивирующих эпилептиформных припадков, упорных головных болей, нарушение когнитивных функций (памяти, внимания, мышления) и эмоциональноличностные расстройства. Могут развиться хореические гиперкинезы, преходящие нарушения мозгового кровообращения (очень редко - инсульты), поперечный миелит. Поражение периферической нервной системы обычно протекает по типу симметричной дистальной, преимущественно сенсорной или сенсомоторной, полиневропатии, редко - множественной мононевропатии.
Антифосфолипидный синдром
Приблизительно у 1/3 детей, больных СКВ, диагностируют антифосфолипидный синдром (АФС). АФС - симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, некоторые формы акушерской патологии, тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечнососудистые, гематологические и другие нарушения. Формирование АФС связывают с присутствием AT к отрицательно заряженным, реже нейтральным фосфолипидам и/или комплексу фосфолипид-фосфолипидсвязывающий белок.
Спектр антифосфолипидных AT включает: AT к кардиолипину, AT, выявляемые с помощью фосфолипидзависимых коагуляционных тестов (волчаночный антикоагулянт, AT к протромбину, факторам V и X, р2гликопротеину 1 и др.), AT, не выявляемые стандартными методами определения антифосфолипидных AT (к белку С, белку S, тромбомодулину, липопротеинам низкой плотности и др.).
В основе АФС лежат невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, а также гематологические нарушения, что определяет спектр её клинических проявлений (табл.).
Таблица. Клинические и лабораторные проявления антифосфолипидного синдрома
| Локализация изменений | Возможные клинические или лабораторные проявления |
| I. Тромбоз 1. Вены Конечности Головной мозг Печень: - крупные сосуды - мелкие сосуды Почки Надпочечники Лёгкие Крупные вены Кожа Глаза | Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит Тромбоз венозных синусов Синдром Бадца-Киари Гепатомегалия, увеличение уровня печёночных ферментов в крови Тромбоз почечных вен с инфарктом или без него Тромбоз центральной вены, геморрагии, инфаркт, надпочечниковая недостаточность Лёгочная тромбоэмболия, капилляриты с лёгочными геморрагиями, лёгочная гипертензия Синдром верхней или нижней полой вены Сетчатое ливедо, кожные узелки, пурпура Тромбоз вен сетчатки |
| 2. Артерии Конечности Головной мозг - крупные сосуды - мелкие сосуды Плацента Сердце - крупные сосуды - мелкие сосуды - крупные сосуды - мелкие сосуды Кожа Глаза Кости | Ишемия, гангрена Инсульт, транзиторные ишемические атаки, синдром Снедцона Острая ишемическая энцефалопатия, мультиинфарктная деменция Инфаркт плаценты, внутриутробная гибель плода Инфаркт миокарда, тромбоз шунта после аортокоронарного шунтирования Острая сердечная недостаточность, кардиомиопатия Вегетации, регургитация, стеноз Внутрисердечный тромб Инфаркт печени, узловая регенераторная гиперплазия Тромбоз почечной артерии, инфаркт почки Почечная тромботическая микроангиопатия Синдром дуги аорты Ишемия кишечника Гангрена пальцев стоп и кистей, поверхностные пятна, напоминающие васкулитные, хронические язвы голени, геморрагии в подногтевом ложе Тромбоз артерий и артериол сетчатки Асептический некроз |
| II. Лабораторные изменения | Тромбоцитопения, Кумбсположительная гемолитическая анемия, ложноположительная реакция фон Вассермана, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, нарушения липидного обмена |
| III. Иммунологические нарушения | AT к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, AT к Р2гликопротеину 1 и др.; антинуклеарный фактор (часто), AT к ДНК (редко) |
Один из ведущих клинических симптомов АФС при СКВ у детей - тромбозы. Они развиваются на разных этапах болезни почти у половины больных. Преобладают тромбозы мелких сосудов кожи, проявляющиеся эритематозными и цианотическими пятнами, поверхностным некрозом кожи и сетчатым ливедо. Реже наблюдают тромбоз глубоких вен конечностей, шейных вен и хронические язвы голеней.
Для диагностики АФС разработаны клинические критерии, дополненные лабораторными тестами (табл.).
Таблица. Классификационные критерии антифосфолипидного синдрома
| Концентрация AT к кардиолипину | Число клинических проявлений | ||
| 2 | 1 | 0 | |
| Высокая/умеренная Низкая AT отсутствуют | Определенный Вероятный Сомнительный | Вероятный Сомнительный Отсутствует | Сомнительный Отсутствует Отсутствует |
Клинические проявления:
- Сетчатое ливедо,
- Тромбоцитопения,
- Привычное невынашивание беременности,
- Венозный тромбоз,
- Гемолитическая анемия,
- Артериальный тромбоз,
- Язвы голени,
- Лёгочная гипертензия,
- Поперечный миелит.
Классификационные группы.
Осложнения системной красной волчанки
К их числу можно отнести инсульты и кровоизлияния в мозг с парезами и параличами, сепсис, флебиты, трофические язвы, асептический некроз головки бедренной кости.
Диагностика системной красной волчанки
Диагноз и дифференциальная диагностика системной красной волчанки
Наиболее типичным проявлением болезни считается сочетание волчаночного дерматита с прогрессирующей дистрофией, анорексией, лихорадкой неправильного типа, артропатиями на фоне лейкопении, анемией, увеличенной СОЭ и значительной гипергамма-глобулинемией. Клиническая картина может дополняться лимфаденопатией, серозитами, нефритом, эндокардитом, пневмонитом. диагноз значительно упрощается, если имеется волчаночная "бабочка". Однако у детей, так же как и у взрослых, СКВ определенное время может быть представлена моносиндромом, который при угасании может смениться другим признаком болезни.
Если принять во внимание возможность спонтанных и длительных ремиссий, то подобные отдельные эпизоды подчас не связываются воедино и системная красная волчанка у детей долго не распознается.
Особое диагностическое значение придается наличию в крови больных волчаночных клеток (LE-клеток), АНФ и антител к ДНК в высоких титрах. Поиск LE-клеток нужно проводить многократно не только в крови больного, но при соответствующей ситуации и в синовиальной, спинномозговой, плевральной, перикардиальной жидкостях. При необходимости прибегают к биопсии кожи, мышц, лимфатических узлов, почек. Характерные "бабочка" и дерматит, наличие волчаночных клеток в количестве не менее 0,4% и АНФ в высоком титре делают диагноз СКВ достоверным и при малосимптомной клинике.
Наиболее часто СКВ приходится дифференцировать от ревматизма, ревматоидного артрита, нефрита, капилляротоксикоза, болезни Верльгофа, сепсиса, эпилепсии, острых заболеваний брюшной полости, особенно при наличии моносиндромов.
Лабораторные исследователи
При лабораторном исследовании в активный период СКВ обычно обнаруживают повышение СОЭ, лейкопению, реже - тромбоцитопению и аутоиммунную гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса. Характерны гипергаммаглобулинемия, повышение IgM и IgG, а также ЦИК. У больных с волчаночным нефритом отмечают снижение общей гемолитической активности комплемента и его отдельных компонентов, коррелирующее с активностью почечного процесса. Большое диагностическое значение придают иммунологическим тестам.
- У 70% детей с СКВ обнаруживают LEклетки (образуются при наличии AT к комплексу ДНК-гистон).
- У 95% больных выявляют антинуклеарный фактор - гетерогенная группа AT, реагирующих с различными компонентами ядра. Специфичность этого теста относительно невелика (антинуклеарный фактор обнаруживают у здоровых людей и больных другими ревматическими и неревматическими заболеваниями, при некоторых инфекциях, у больных, получающих некоторые лекарственные препараты). Имеют значение титр 1:20 и характер свечения.
Периферический (кольцевидный) тип свечения наиболее характерен для СКВ, так как предполагает присутствие AT к нативной ДНК.
Крапчатый тип свечения возникает при наличии AT к рибонуклеопротеиду, он менее специфичен для СКВ и характерен для пациентов со смешанным заболеванием соединительной ткани.
Гомогенный тип свечения (AT к ДНК, гистону) обнаруживают у больных СКВ, а также другими диффузными болезнями соединительной ткани, при лекарственном волчаночноподобном синдроме и у здоровых людей.
- AT к нативной (двухспиральной) ДНК относительно специфичны для СКВ и с большим постоянством обнаруживаются у больных с волчаночным нефритом; их концентрация коррелирует с активностью заболевания.
- AT к малым ядерным рибонуклеопротеидам.
- AT к SmAr высокоспецифичны для СКВ, но их обнаруживают лишь у 20-30% больных.
- AT к SSA/Ro и SSB/LaAr менее специфичны для СКВ, их чаще обнаруживают при синдроме Шёгрена, подострой кожной и лекарственной волчанке, иногда у здоровых людей.
- Ревматоидный фактор (аутоантитела класса IgM, реагирующие с Fcфрагментом IgG) при СКВ у детей выявляют довольно часто с помощью реакции латексагглютинации или реакции Ваалера-Роуза.
Для диагностики СКВ в настоящее время наиболее широко применяют критерии, разработанные в 1997 г. Американской ревматологической ассоциацией (табл. ).
Таблица. Диагностические критерии для лечения системной красной волчанки у детей
| Критерии | Определение |
| 1. Высыпания на коже скуловой области 2. Дискоидные высыпания 3. Фотосенсибилизация 4. Язвы полости рта 5. Артрит 6. Серозит 7. Поражение почек 8. Неврологические нарушения 9. Гематологические нарушения 10. Иммунные нарушения 11. Антинуклеарные AT | Фиксированная эритема, плоская или приподнимающаяся, на скуловых дугах с тенденцией к распространению на носогубные складки Эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератическими изменениями и фолликулярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубчики Кожные высыпания, возникающие в результате воздействия на кожу солнечного света по данным анамнеза или наблюдениям врача Язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, регистрируемые врачом Неэрозивный артрит двух или более периферических суставов, характеризующийся болезненностью, припухлостью или выпотом а. Плеврит: подтверждённые анамнестически б. Перикардит: выпот в перикарде, выслушиваемый |
Повышение титра антинуклеарных AT при исследовании в РИФ или сходным методом при отсутствии приёма лекарственных средств, вызывающих волчаночноподобный синдром
При наличии у больного четырёх или более признаков в любом сочетании диагноз системной красной волчанки считают достоверным.
Дифференциальная диагностика системной красной волчанки
В отсутствие типичных кожных изменений приходится дифференцировать системной красной волчанки с учётом доминирующих в клинической картине синдромов, наиболее часто - с другими ревматическими заболеваниями: при наличии суставного и кардиального синдромов - с ревматизмом, ЮРА, при наличии геморрагических высыпаний - с болезнью Шёнляйна-Геноха, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, а также с системными васкулитами, первичным АФС и др. Кроме того, нередко приходится исключать злокачественные лимфопролиферативные и инфекционные заболевания (туберкулёз, болезнь Лайма, бруцеллёз, иерсиниоз, гепатит В, С и др.).
Особенности течения системной красной волчанки у детей:
- Начало заболевания чаще в детском возрасте.
- системная красная волчанка у детей протекает более остро и тяжело, чем у взрослых.
- Выраженность аллергических и гипераллергических реакций.
- Реже встречается дерматит на лице в виде «бабочки».
- У подростков в 10% случаев системная красная волчанка начинается с изолированного нефрита без видимой причины. В таких случаях имеет значение иммунологическая диагностика.
Критерии диагностики системной красной волчанки, разработанные Американской ревматологической ассоциацией, представлены в табл. 17.
Таблица 17. Критерии диагностики системной красной волчанки Американской ревматологической ассоциации
| Критерии | Определение |
| 1. Высыпания на коже скуловой дуги | Фиксированная эритема, плоская или приподнимающаяся, на скуловых дугах с тенденцией к распространению на носогубные складки |
| 2. Дискоидные высыпания | Эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератическими изменениями и фолликулярными пробками, на старых очагах могут быть атрофические рубчики |
| 3. Фотосенсибилизация | Кожные высыпания, возникающие в результате воздействия на кожу солнечного света по данным анамнеза или наблюдениям врача |
| 4. Язвы полости рта | Язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, регистрируемые врачом |
| 5. Артрит | Неэрозивный артрит двух или более периферических суставов, характеризующийся болезненностью, припухлостью или выпотом |
| 6. Серозит | а. Плеврит: подтвержденные анамнестически плевральные боли, выслушиваемый врачом шум трения плевры или наличие плеврального выпота. б. Перикардит: выпот в перикарде, выслушиваемые врачом шум трения перикарда, данные ЭхоКГ |
| 7. Поражение почек | а. Персистирующая протеинурия более 0,5 г/сут. б. Изменение мочевого осадка: эритроциты, цилиндры (эритроцитные, канальцевые, гранулатные, смешанные) |
| 8. Неврологические нарушения | Судороги или психоз, не связанные с приемом лекарств или метаболическими нарушениями вследствие уремии, кетоацидоза, электролитного дисбаланса |
| 9. Гематологические нарушения | а. Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом. б. Лейкопения (менее 4х109/л), зарегистрированная не менее 2 раз. в. Лимфопения (менее 1,5*109/л), зарегистрированная не менее 2 раз. г. Тромбоцитопения (менее 100>,<,109/л), не связанная с приемом лекарств |
| 10. Иммунные нарушения | а. AT к нативной ДНК в повышенных титрах. б. Анти-Sm-AT: наличие антител к ядерному SmAr. в. Обнаружение антифосфолипидных AT: • повышенный титр AT к кардиолипину (IgM или IgG), • выявление волчаночного антикоагулянта стандартным методом, • ложноположительная реакция Вассермана на сифилис в течение 6 мес при подтвержденном отсутствии сифилиса по реакции иммобилизации бледной трепонемы или в тесте абсорбции флюоресцирующих антитрепонемных AT |
| 11. Антинуклеарные антитела | Повышение титра антинуклеарных AT при исследовании в РИФ или сходным методом при отсутствии приема лекарственных средств, вызывающих волчаноподобньш синдром |
При наличии у больного четырех или более признаков в любом сочетании диагноз системной красной волчанки считают достоверным.
Лечение системной красной волчанки
Режим и диета как при ревматизме или гломерулонефрите.
Патогенетическая терапия. Препараты первого ряда – глюкокортикостероиды. Абсолютные показания для ГКС:
- высокая активность системной красной волчанки,
- тяжелая висцеральная патология (особенно ЦНС и почек).
Преднизолон 1-3 мг/кг/сут в течение 4-6 нед с постепенным снижением до поддерживающей дозы (в среднем 15 мг/сут). По достижении ремиссии переход на интермиттирующую схему ГКС (через день) на многие месяцы и годы. При неэффективности ГКС в течение 1½,-2 мес назначение цитостатиков: циклофосфан – 3-5 мг/кг/сут. При активном волчаночном нефрите пульс-терапия – внутривенно сверхвысокие дозы метил пред низолона (1000 мг) в течение короткого периода (3-5 дней). Показания: молодой возраст, быстро-прогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность.
При полиорганном поражении и высокой активности пульс-терапия метилпреднизолоном совместно с циклофосфаном – 10-15 мг/кг. При люпус-нефрите применяют циклоспорин А – 5 мг/кг массы тела курсом 6-8 нед.
Нестероидные противовоспалительные препараты назначаются больным как монотерапия без тяжелых висцеральных поражений: индометацин, сулиндак, вольтарен, диклофенак, ортофен, препараты антраниловой кислоты: понетин, опирин, клотам.
Используются в лечении системной красной волчанки делагил 0,25 г/сут, плаквинил – 0,22 г/сут в период снижения доз ГКС и цитостатиков для поддержания ремиссии.
В патогенетическом лечении важное значение имеет улучшение микроциркуляции, с этой целью назначают трентал, курантил, компламин и препараты, имеющие антитромботическое действие.
При несостоятельности системы интерферона используются препараты противовирусного действия: гаммаферон, реаферон, пентаглобин.
В тяжелых случаях и при люпус-нефритах, высокой активности процесса применяются методы эфферентной терапии: плазмаферез, гемосорбция, иммуносорбция, плазмосорбция.
Показания:
- высокая степень активности иммуновоспалительного процесса на фоне проводимой базисной терапии,
- развитие люпус-нефрита с формированием нефротического синдрома,
- наличие стероидной зависимости, требующей постоянного повышения ГКС,
- невозможность лечения ГКС и цитостатиками из-за наличия их побочных эффектов или осложнений основного заболевания (гипертензия, ятрогенное ожирение, лейко- и тромбоцитопении и др.),
- неэффективность предшествующей комплексной медикаментозной терапии.
Г. А. Лыскина и соавт. (2001) рекомендуют длительный (3-5 лет и более) прием гормонов при системной красной волчанке, что наиболее эффективно сохраняет ремиссию, предупреждает рецидивы. Не рекомендуется отмена или снижение дозы ГКС:
- в период становления менструального цикла,
- при смене климатической зоны,
- при усилении физической или эмоциональной нагрузки,
- во время интеркуррентных заболеваний.
Для профилактики и лечения остеопении и остеопороза в настоящее время используют карбонат кальция, миокальцик и α,-кальцидиол.
Прогноз. При раннем распознавании и своевременном лечении у 85-90% больных удается добиться ремиссии, при люпус-нефрите прогноз остается неблагоприятным.
Препараты для лечения системной красной волчанки
Каждого больного с выраженными клинико-лабораторными признаками активности системной красной волчанки необходимо лечить в условиях стационара. Наиболее эффективным терапевтическим средством являются кортикостероиды: преднизолон (1 таблетка - 5 мг), триамцинолон (1 таблетка - 4 мг), дексаметазон (1 таблетка - 0,5 мг), урбазон (1 таблетка - 4 мг) и другие аналоги преднизолона. Благодаря применению кортикостероидов может прекратиться бурное прогрессирование заболевания, снизиться его активность, наступить ремиссия и продлиться жизнь больных.
Суточная доза любого из этих препаратов определяется не возрастом ребенка, а активностью патологического процесса. При активности СКВ II -III степени, протекающей с поражением внутренних органов, средняя доза чаще всего составляет 1,0-1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки (в пересчете на преднизолон). При волчаночном кризе с признаками нейролюпуса, панкардита, гемолитической анемии, панцитопении, нефрита, нефротической формы доза может быть увеличена. В отдельных случаях используется так называемая пульсотерапия. При этом в течение 3 дней одномоментно внутривенно вводят 1000 мг преднизолона с последующим переходом на прием препарата внутрь в средних дозах.
При адекватности терапии уже в конце первых суток улучшается самочувствие, уменьшается интоксикация, снижается лихорадка. Обычно в первые три дня температура нормализуется, исчезают явления артрита. Быструю обратную (положительную) динамику имеют полисерозит, лимфаденопатия и спленомегалия. Позднее нормализуется СОЭ, стихают висцеральные проявления болезни, становится менее выраженной диспротеинемия, уменьшается количество LE-клеток.
Примерно через 3 - 8 нед, а при нефротическом нефрите и позднее при явном купировании клинических проявлений СКВ максимальную подавляющую дозу уменьшают и ребенка постепенно переводят на поддерживающую терапию преднизолоном. Длительность применения последней составляет нередко несколько лет. Необходимо учитывать, что для продолжительного использования триамцинолон непригоден, ибо сам по себе вызывает миастению, а дексаметазон быстрее, чем преднизолон, дает проявления экзогенного гиперкортицизма, стероидный диабет, эзофагит.
Чрезмерно быстрое снижение, а также преждевременная отмена или самопроизвольный обрыв лечения приводят к активизации патологического процесса.
При хроническом течении системной красной волчанки и отсутствии отчетливого вовлечения в патологический процесс висцеральных органов, нервной системы кортико-стероиды не назначаются или используются лишь в малых дозах (0,5 мг/кг в сутки). Интенсивное и длительное лечение кортикостероидами приводит у всех больных к появлению признаков гиперкортицизма в виде избыточного избирательного отложения жира, багровых полос растяжения на коже, позднее бледнеющих, гипертрихоза, повышения артериального давления. Иногда за период активной терапии максимальная прибавка массы тела составляет 17 - 20 кг и более.
Появление первых признаков кушингоида (лунообразное лицо) не всегда является поводом для снижения суточной дозы кортикостероидов, а тем более для их отмены. Наряду с гиперкортикоцизмом следствием лечения является и остеопороз, иногда с компрессией тел позвонков. В последнем случае суточную дозу кортикостероидов необходимо уменьшить или полностью прекратить прием. Их следует также отменить при развитии пептических язв в желудке и кишечнике, при диабете, высокой и стойкой артериальной гипертензии, тяжелой почечной недостаточности.
Средства лечения системной красной волчанки у детей
Препарат выбора при лечении волчаночного нефрита - циклофосфамид. Его вводят в мегадозах внутривенно в виде пульстерапии 1 раз в месяц в дозе 15-20 мг/кг массы тела или 0,5-0,75 г/м2 поверхности тела (не более 1000 мг) в течение 12-18 мес, а затем 1 раз в 3 мес ещё в течение 12-18 мес.
При неэффективности циклофосфамида для купирования нефротического синдрома в последние годы применяют циклоспорин в дозах до 5 мг/кг/сут.
При волчаночном кризе (почечном или полиорганном) проводят плазмаферез синхронно с пульстерапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом.
Больным с менее тяжёлыми вариантами СКВ при неэффективности или выраженных осложнениях лечения глюкокортикоидами, а также для поддержания ремиссии нефрита в некоторых случаях к лечению добавляют азатиоприн в дозе 1-2 мг/кг/сут внутрь. Для лечения миозита, артрита и нейропсихических проявлений СКВ в ряде случаев назначают метотрексат в средней дозе 10-15 мг (до 25 мг) 1 раз в неделю.
Для лечения больных СКВ с низкой активностью применяют аминохинолиновые препараты [преимущественно гидроксихлорохин (плаквенил)], обладающие, кроме того, антитромботическим и антигиперлипидемическим эффектами.
Наряду с глюкокортикоидами и цитостатическими средствами больным СКВ по показаниям назначают антикоагулянты (гепарин, аценокумарол), антиагреганты (дипиридамол), антигипертензивные препараты, антибиотики и симптоматические средства.
Рецидивы болезни могут возникнуть и после многолетней ремиссии, поэтому больным СКВ необходимо пожизненно находиться под диспансерным наблюдением врача.
Наряду с преднизолоном больные должны получать достаточное количество витаминов, особенно группы В, и аскорбиновой кислоты. Диету следует приближать к противоязвенной с ограничением углеводов и клетчатки, полным исключением сокогонных и экстрактивных блюд; ее следует обогащать белком и солями калия.
При отсутствии должного терапевтического эффекта от кортикостероидов, а также при выраженных побочных явлениях от их применения в условиях стационара назначаются цитостатики как иммуносупрессивные средства (антиметаболиты или алкилирующие субстанции). Однако при остром течении СКВ, волчаночной гемолитической анемии, нейролюпусе и волчаночном нефротическом нефрите они используются во всех случаях в сочетании с кортикостероидами с самого начала лечения.
Эффективная суточная доза азатиоприна (имурана) составляет 2 мг/кг, иногда ее приходится увеличивать до 3-4 мг/кг, что позволяет значительно уменьшить суточную дозу кортикостероидов, а при необходимости полностью их отменить. Антиметаболиты, так же как и кортикостероиды, необходимо применять длительно на протяжении 6-12 мес и более, особенно при волчаночном нефрите, с постепенным снижением суточного количества препарата по мере стихания активности СКВ. Помимо азатиоприна, используют циклофосфамид в дозе 2 мг/кг в сутки, реже - хлорбутин в дозе 0,2 мг/кг в сутки.
Следует помнить о цитотоксическом действии антиметаболитов и алкилирующих субстанций. На фоне лечения этими препаратами у всех больных падает число лейкоцитов, реже и в значительно меньшей степени - эритроцитов, тромбоцитов, иногда развивается агранулоцитоз. Критическим числом лейкоцитов периферической крови, требующим отмены иммунодепрессантов, считается 2 o 109/л. В ряде случаев лечение прерывается из-за присоединения вторичной инфекции.
В комплекс лечения системной красной волчанки наряду с иммунодепрессантами вошли и препараты хинолинового ряда: делагил, хлорохин, назначаемые в дозе 0,5 мг/кг в сутки, или плаквенил - 8 мг/кг в сутки. Они особенно уместны при хронических формах заболевания с выраженными суставными и кожными изменениями, но также при острой волчанке в период клинической ремиссии. Сочетанная стероидно-хинолиновая терапия дает возможность быстрее и более существенно снизить поддерживающую дозу преднизолона, а в отдельных случаях и полностью его отменить.
Антикоагулянты, в частности гепарин, а также антиагреганты (курантил, метиндол) являются важной составной частью патогенетической терапии системной красной волчанки. Прежде всего гепарин и одновременно антиагреганты показаны при активном люпус-нефротическом синдроме, а кроме того, и во всех других случаях активной волчанки с клинико-лабораторными признаками локализованного или диссеминированного синдрома внутрисосудистого свертывания (синдром ДВС).
При латентно текущем синдроме ДВС, выявляемом только лабораторными методами, можно ограничиться введением в лечебный комплекс антикоагулянтов непрямого действия (фенилина) в сочетании с антиагре-гантами. Гепарин назначают в дозе 200 - 400 ЕД/кг в сутки и более (удлиняя время свертываемости крови в 2 раза), вводят подкожно через каждые 6 -8 ч. Продолжительность гепаринотерапии составляет 4 - 8 нед.
Курс лечения может быть продолжен или возобновлен, если после его окончания нет стойкой нормализации механизма гемостаза. Учитывая, что при системной красной волчанке имеется хронический синдром ДВС, состояние изокоагуляции приходится поддерживать длительным, подчас многомесячным, лечением антикоагулянтами и антиагрегантами.
Применение салицилатов и препаратов пиразолонового ряда в лечении системной красной волчанки также следует считать обоснованным, особенно при стихании остроты процесса и снижении суточной дозы кортикостероидов, а также для поддержания состояния ремиссии.
Большую осторожность необходимо соблюдать при назначениях физиотерапевтических процедур (кварцевание абсолютно противопоказано!), трансфузии крови, плазмы и кровезаменителей, инъекций гамма-глобулина, к которым следует прибегать лишь при наличии абсолютных показаний. При стихании активности заболевания допускается применение лечебной физкультуры, массажа.
Как проводится лечение системной красной волчанки?
Лечить больных СКВ необходимо длительно, непрерывно, поэтапно, в соответствии с разработанными терапевтическими программами. Препаратами выбора служат глюкокортикоиды короткого действия - преднизолон или метилпреднизолон. Дозы глюкокортикоидов варьируют в зависимости от тяжести состояния больного, ведущих клинических синдромов заболевания, а также остроты течения и активности процесса.
При высокой активности СКВ доза преднизолона обычно составляет 1 - 1,5 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут), при умеренной активности - 0,5-1,0 мг/кг/сут. Препарат назначают преимущественно в утренние часы. Лечение глюкокортикоидами в максимальных дозах обычно продолжают в течение 4-6 нед до получения значимого клинического эффекта, а затем по мере снижения активности заболевания и достижения ремиссии дозу препарата медленно уменьшают в течение 6-12 мес до поддерживающей (в среднем 10-15 мг/сут). Лечение поддерживающими дозами глюкокортикоидов следует продолжать длительно и непрерывно для предупреждения рецидивов и поддержания ремиссии.
Для лечения больных с полисиндромным поражением применяют пульстерапию: внутривенно в течение трёх последовательных дней вводят сверхвысокие дозы метилпреднизолона из расчёта в среднем 10-20 мг/кг (не более 1000 мг/сут). Проведение пульстерапии позволяет быстрее купировать многие проявления заболевания, сократить продолжительность активного периода и быстрее начать снижение пероральной дозы глюкокортикоидов. Для лечения больных с наиболее тяжёлыми и прогностически неблагоприятными вариантами СКВ, особенно с волчаночным нефритом или тяжёлым поражением ЦНС, при неэффективности глюкокортикоидов или наличии выраженных осложнений при их применении используют цитостатические средства.
Профилактика системной красной волчанки
Первичная профилактика направлена на предупреждение заболевания, включает общие меры оздоровления детского населения, а также выделение среди детей и подростков групп повышенного риска. В нее должны входить дети из семей с ревматическими заболеваниями или имеющие признаки так называемого люпусного диатеза. Последний характеризуется повышенной утомляемостью, недомоганием, немотивированным субфебрилитетом, мигрирующими артралгиями. По отношению к этой группе детей с особой строгостью должны соблюдаться правила проведения закаливающих мероприятий, профилактических прививок, назначений лекарственных препаратов.
После выписки из стационара больные системной красной волчанкой должны находиться под диспансерным наблюдением кардиоревматолога, в обязанности которого входит проведение противорецидивной терапии, направленной на поддержание состояния ремиссии и профилактику возможных обострений СКВ.
Прогноз лечения. При прогнозе системной красной волчанки имеет значение тяжесть поражения жизненно важных органов и темп прогрессирования СКВ, т. е. активность заболевания. Во многом он определяется и лечебной тактикой.
Основной причиной летальности в подавляющем большинстве случаев является почечная недостаточность, в остальных - недостаточность других органов и систем в период криза системной красной волчанки а также вторичная инфекция и осложнения терапии.
В современных условиях системная красная волчанка протекает более благоприятно.
Наблюдается увеличение числа легких, атипичных форм хронического течения, что объясняется как совершенствованием терапии, так и улучшившейся диагностикой, способствующей раннему началу лечения. Длительность заболевания при этом нередко превышает 10-20 лет и более; многие дети достигают юношеского и зрелого возраста.
Системная красная волчанка у новорожденных
Особенности проявлений у новорожденных, рожденных от матерей с системной красной волчанкой [Котлукова Н. Г. с соавт., 2001]. Синдром неонатальной волчанки у новорожденных, рожденных от матерей с системной красной волчанкой. Чаще синдром системной красной волчанки отмечается у девочек.
Наблюдаются три формы:
Кожная.
Кожная, ассоциированная с системными проявлениями.
Сердечная форма с/или без системных и кожных проявлений или с ними.
Первая форма – кожаная, на коже отмечаются эритематозные пятна с четкими контурами, бляшками с наличием центральной атрофии, шелушением, телеангиэктазиями. Локализация – лицо, особенно в периорбитальных областях, шея, волосистая часть головы. Процесс доброкачественный, варьирует от 1 до 26 мес, у большинства детей проходит к концу 1-го года жизни.
Вторая форма – с системными проявлениями, в дополнение к кожным изменениям описаны случаи быстро развившейся пневмонии, холестаза с гиперферментемией (АЛТ, ACT, ЛДТ), гепатоспленомегалией. Может быть анемия, лейкопения. Изменения все транзиторные, регрессия наблюдается к 6 мес жизни ребенка.
Третья форма – самая серьезная, так как наиболее часто наблюдается врожденный сердечный блок, полная АВ-блокада. Морфологически – фиброз синоатриального и атриовентрикулярного узлов и их кальцификация. Со стороны сердечной мышцы признаки эндокардиального фиброэластоза, как проявление кардиомиопатии. Воможна диагностика ее при УЗИ-исследовании с 20-й недели. Обращать внимание на брадикардию плода. Наличие данной патологии у новорожденного нередко требует постановки пейсмекера.
Показания для постановки пейсмекера:
- застойная сердечная недостаточность,
- низкая фракция выброса левого желудочка,
- выраженная брадикардия,
- приступы Морганьи-Эдемса-Стокса.
В последние годы поставлен вопрос о периоде ремиссии системной красной волчанки (Тарасова И. А. и др.). Авторы считают, что о ремиссии можно судить по отсутствию клинико-лабораторной активности системной красной волчанки у пациентов, получающих поддерживающую дозу глюкокортикостероидов (не более 10 мг/сут).
Они считают возможным использовать термин «неполная ремиссия» у пациентов, имеющих только иммунологические изменения при отсутствии клинических признаков активности болезни.
